寛永4年（1627）、藤堂高虎が上野の高虎の敷地内に創建しました。　社伝によれば、元和2年（1616）、危篤の家康から自分の魂が末永く鎮まる所を作ってほしいと高虎と天海に遺言されたといわれています。　『江戸図屏風』はこの頃と見られる現在とは異なる形状の社殿が描かれています。

現在の社殿は慶安4年（1651）に家康の孫である徳川家光が改築したもので、上野戦争や関東大震災や第二次世界大戦でも焼失を免れています。

そのため強運の神様として、また家康を祭神としていることから出世、勝利、健康長寿の神様として信仰されています。

社殿は平成21年（2009）1月から平成25年（2013）まで修復工事が行われ、平成26年（2014）から公開されており、500円の拝観料で透塀内を見学できます。　ただし社殿内部は文化財保護のため非公開としています。

上野恩賜公園内にある東叡山の根本中堂、上野東照宮 、上野清水堂 、西郷銅像地、上野池之端弁天堂、両大師、谷中天王寺などは寛永寺根本中堂の庶務課が管理しているそうです。